Національна премія імені Бориса Патона – найвагоміша державна нагорода України, яку присуджують за видатні наукові дослідження. Нещодавно цю нагороду отримала команда науковців за роботу «Створення органічних сполук для сучасної медицини – важливої складової безпеки та обороноздатності України».

Про рівень цієї роботи свідчать, зокрема, схвальні відгуки двох Нобелівських лауреатів з хімії – професора Бенджаміна Ліста (Німеччина) та професора Жана-Марі Лена (Франція). А редактор журналу «Science» доктор Дерек Лоу відзначив, що поява українського продукту «REAL Database» та колекції «будівельних блоків» української компанії «Єнамін» суттєво змінила підходи до пошуку нових лікарських засобів у світовій фармацевтичній галузі.

Один з вчених, які виконали роботу – доктор хімічних наук, виконувач обов’язків заступника директора Інституту фізичної хімії імені Л.В.Писаржевського НАН України, член наукової ради Національного фонду досліджень України, голова наукової ради секції природничих, технічних наук і математики НР  Сергій Колотілов. Запитуємо у науковця: що ж це за робота, яке значення має для  медицини, безпеки та обороноздатності країни?

– Сергію Володимировичу,  хто входить до складу команди, яка виконала цю роботу?  Коли почали дослідження і як довго працювали?

– Урочистого старту не було, ми просто працювали,  майже двадцять років.

До колективу, який отримав премію, входять вісім науковців. Шестеро з них працюють у Київському національному університеті імені Тараса Шевченка, це Ігор Комаров, Сергій Рябухін, Павло Михайлюк, Олександр Григоренко, Юрій Мороз, Костянтин Гавриленко. Двоє – Дмитро Волочнюк і я – у наукових установах НАН України, в Інституті органічної хімії та  Інституті фізичної хімії ім. Л.В.Писаржевського. Це дуже сильний колектив! Наприклад, сума індексів Гірша авторів на момент подачі роботи становила 194, тобто в середньому 25 на кожного. Чесно кажучи, я не пам’ятаю такого показника в історії державних премій України.

–  Що саме вдалося зробити?

–   Спочатку хочу пояснити, як створюють нові ліки.

Є декілька стадій виготовлення препарату, які можуть зайняти 10 – 15 років. Перша – створення великого масиву хімічних речовин, з яких треба вибрати біологічно активні.

Спочатку тестують десятки й сотні тисяч сполук та виокремлюють групи молекул, які можуть бути перспективними. Далі – знову тестують. Наприклад, розчини речовин капають у блістери з луночками і додають до них штам якогось мікроорганізму. А потім перевіряють – у яких із цих ста тисяч луночок бактерія жива, а в яких ні. Речовини, які зуміли вбити бактерію, відбирають на наступний етап скринінгу (скринінг, у перекладі з англійської – швидка перевірка). Відібрані сполуки тестують за допомогою складніших тестів.

Зі ста тисяч сполук може бути вибрано, наприклад, десять молекул. Їх досліджуватимуть на тваринах, а молекули, які пройдуть і цей «іспит», йдуть далі, на клінічні дослідження. На цьому етапі перевіряють, чи ефективні вони для організму людини.

Такі дослідження проводять великі фармацевтичні компанії, їхні результати є суворою комерційною таємницею.

Хочу наголосити: для того, щоб до фінішу дійшов десяток молекул, на  першому етапі потрібно синтезувати сотні тисяч сполук. Тобто хтось має приготувати, синтезувати і передати ці сполуки фармацевтичним компаніям для подальших досліджень.  Ця робота дуже важлива (критично важлива), адже без первинного скринінгу не буде ні доклінічних та клінічних досліджень, ні нового лікарського препарату.

До речі,  на старті сполук має бути набагато більше, ніж сто тисяч. Фармацевтична компанія повинна мати можливість вивчити каталог і обрати речовини за потрібними критеріями. Якщо створюється препарат проти раку, обирають одні сполуки,  для зниження артеріального тиску – інші.

– Сто тисяч  сполук – це дуже багато…   Складно уявити, скільки часу потрібно на їх створення…

–   Ці цифри не настільки приголомшливі, як здається на перший погляд. Наприклад, у вас є сполука, яка складається з трьох компонентів: A, B, C. Ви розробляєте метод одержання одного нового компонента A, потім – берете зі складу тисячу вже відомих сполук групи B і тисячу відомих сполук групи C. У результаті отримаєте мільйон нових сполук АВС – звичайно, якщо всі реакції пройдуть успішно.

Тобто запропонувати мільйон нових сполук не важко, для цього потрібно створити лише одну нову сполуку A й ефективні методи проведення реакцій А+В+С. Отримані сполуки поповнюють склад, і вже з ними можна синтезувати наступні серії молекул.

Але в реальному житті це справді непроста задача. Уявімо, що є хімік, який повинен виконати синтез. Він має зважити речовину, завантажити в колбу, провести реакцію. Ця робота займе 2-3 години.  Навіть якщо робити кілька синтезів одночасно і працювати, не присідаючи, то за робочий день можна виділити один чи два десятки речовин.

Саме тому важливо розробити методи створення великих наборів хімічних речовин, які дозволяють з високою ефективністю і ймовірністю успіху одержувати усі передбачені комбінації А+В+С з наведеного вище прикладу, та витрачати мінімум часу і зусиль на підбір особливих умов для кожної реакції. Ця задача була вирішена в нашій роботі.

– Що ще вдалося зробити в рамках  роботи?

– Ми працювали за трьома напрямками: Перший – розробили нові ефективні методи для синтезу хімічних сполук.

Другий –  створили найбільшу у світі (!) базу даних сполук, які можна швидко синтезувати. А також розробили алгоритми для обробки бази, за допомогою яких можна обирати сполуки, перспективні для біологічних досліджень.

До нашої бази входять 4 мільярди сполук.  Фармацевтичні компанії аналізують базу, дають замовлення на певні сполуки, а  хіміки синтезують саме ці, потрібні замовнику, речовини. Ці сполуки пропонує українська компанія «Єнамін», один зі світових лідерів в цій галузі.

Третій напрямок – ми розробили прилади для проведення хімічних реакцій та налагодили виробництво цих пристроїв (автоклавів, реакторів, фотохімічних реакторів, реакторів для роботи з найбільш небезпечними газами та отруйними речовинами) в Україні. Виробництво цих приладів налагоджено в компанії ТОВ «Ріва-Сталь» в Києві.

– Який напрямок у цій роботі – саме ваш?

– Мій внесок у спільну справу – це створення нових каталізаторів для синтезу органічних сполук і створення сорбентів для розділення органічних сполук (в тому числі й оптичних ізомерів).

Ці каталізатори потрібні для створення так званих проточних реакторів.  Розробці цих реакторів присвячена вагома частина роботи.

Уявіть, що хімік проводить реакцію A + B. Він бере колбу, завантажує ці сполуки, готує їх розчини, проводить реакцію, очищує суміш. Порція речовини, яку можна створити за один раз, обмежена об’ємом колби.

Якщо ж у вас є проточний реактор, у якому можна змішувати ці речовини, то ви зможете отримати  дуже багато продукту (теоретично – необмежену кількість). Потрібно лише доливати вхідні розчини та приймати речовину, що утворюється.

Проточний реактор має чимало переваг:  може працювати добу, тиждень, місяць і синтезувати десятки чи сотні кілограмів речовини. Цієї кількості для фармацевтичного виробника може вистачити на роки роботи, адже одна таблетка містить міліграми активної речовини.

Для проведення процесів тонкого органічного синтезу в проточних реакторах потрібні нові гетерогенні (тобто тверді, нерозчинні) каталізатори (якщо нові порції розчинів проходитимуть крізь шар одного і того ж каталізатору, його витрати будуть меншими, а продукт – чистішим, ніж коли каталізатор розчинений в реакційній суміші).

Для очищення продуктів потрібні сорбенти для розділення речовини. Ми запропонували нові хіральні сорбенти (від грецького слова «хірос» – рука) для хроматографічного розділення оптично активних сполук.  Хіральні речовини (оптичні ізомери) – це однакові за порядком з’єднання атомів сполуки, які відрізняються, як дзеркальні відбиття. У більшості реакцій вони мають дуже подібні властивості. Але не в усіх!  Один ізомер може мати корисну біологічну активність, а інший – шкідливу.  Один з найвідоміших прикладів: етамбутол,  що  використовують для лікування туберкульозу. Якщо взяти його «дзеркального двійника», то речовина викличе сліпоту. Тобто якщо не розділити ці ізомери й синтезувати речовину з домішками небажаного антипода, то одночасно з лікуванням туберкульозу пацієнт отримає проблеми із зором.

Синтез великих партій сорбентів для розділення хіральних сполук апробовано на підприємстві «Каталіз та екологія» Інституту фізичної хімії ім. Л.В.Писаржевського НАН України.

Звісно, нагорода – також заслуга моїх колег. За результатами цих досліджень в Інституті фізичної хімії ім. Л.В.Писаржевського НАН України захищено три кандидатські дисертації. Це робота Юлії Сацької (присвячена розділенню оптичних ізомерів) та роботи Антона Литвиненка і Світлани Сотнік (присвячені створенню гетерогенних каталізаторів різних процесів).

Хочу підкреслити, що мій внесок – лише 1/8 частина роботи, яка нагороджена премією імені Бориса Патона. Те, що я зробив, не було б гідним державної нагороди без внеску всіх членів команди.

– Одне з найскладніших запитань української науки: «Як впровадити у виробництво результати досліджень?».  Я правильно розумію, що результати цієї роботи вдалося впровадити у виробництво?

– Це одне з найскладніших запитань і української, і світової хімії.

Але все ж хочу наголосити: у читача може скластися враження, що саме впровадження результатів є нашою кінцевою метою. Це не зовсім так.

Без фундаментальних досліджень не може бути жодного наукового прогресу, і не буде розуміння, як вирішувати прикладні задачі! Правильно сформульовані задачі фундаментальних досліджень ведуть до результатів, які є основою для подальших прикладних розробок.

Для того, щоб впроваджувати результати досліджень, потрібно запитувати у виробників, що їм потрібно.  Тобто треба робити не те, що цікаво вам, а те, що потрібно виробникам.

В Україні є хімічні компанії, світові лідери в галузі наукомісткого хімічного виробництва – у співпраці з якими ми виконали цю роботу – «Єнамін», «Укроргсинтез» та інші. Ці підприємства синтезують речовини для замовників, міжнародних фармацевтичних компаній.

Наша команда виконувала і фундаментальні дослідження і водночас впроваджувала методи синтезу речовин, які потрібні фармацевтичним компаніям.

На основі отриманих речовин розроблено і впроваджено чимало складових медичних препаратів.  Загальний обсяг експорту продуктів та пов’язаних з ними послуг з України в країни Європи та Північної Америки, створених завдяки впровадженню роботи в Україні, лише за 2021 рік перевищує 2,7 мільярда гривень (це підтверджується відповідними актами від НВП «Єнамін» та НВП «Укроргсинтез»).

Серед відгуків на нашу роботу, які надійшли до Комітету з Державних премій України в галузі науки і техніки, можна відзначити листи від вітчизняних виробників медичної продукції «Фармак», «Мікрохім», «Біофарма», від працівників всесвітньо відомих компаній Bayer AG і Merck Healthcare KGaA.

Детальний список розробок, щодо яких є акти впровадження, займає кілька аркушів, але велика частина отриманих практичних результатів є комерційною таємницею виробників. Нагадаю, що ми в першу чергу робили нові сполуки для пошуку лікарських засобів, а не кінцеві лікарські препарати.

– У назві роботи, яка отримала премію, зазначено, що вона є важливою складовою безпеки та обороноздатності України. Чим саме вона важлива?

– Завдяки впровадженню результатів наших досліджень у НВП «Єнамін» та НВП «Укроргсинтез» створено близько 2000 робочих місць. Це фахівці світового рівня, які можуть розв’язувати найскладніші задачі.  Всі вони працюють в Україні і це – реальна протидія «втечі мізків» з нашої країни. Формування колективу, який може розв’язувати складні наукові задачі,  є не менш важливим, ніж вітчизняне виробництво нових речовин для лікарських препаратів.

До речі, робота компаній «Єнамін» та «Укроргсинтез» важлива не тільки для України. Після повномасштабного російського вторгнення провідні світові видання – «Bloomberg», «The Wall Street Journal», «Endpoint News» – написали, що припинення діяльності цих українських компаній може призупинити або суттєво уповільнити пошук нових лікарських засобів в усьому світі. За відгуком Джона Хартвіга, лауреата Премії століття Королівського хімічного товариства, Премії Вольфа, Премії імені Артура Коупа, робота «Створення органічних сполук для сучасної медицини – важливої складової безпеки та обороноздатності України» стала одним з найбільших внесків у покращення позицій української промисловості тонкого органічного синтезу на світовому ринку  та в розвиток виробництва продукції з високою доданою вартістю в Україні.

– Сергію Володимировичу, як часто під час цієї багаторічної роботи  ви впиралися в глухий кут? І як з нього вибиралися?

– Це абсолютно звичайна ситуація. В аспірантські роки я рахував, що лише 20 відсотків моїх синтезів були успішними…

Все дуже просто. Треба більше працювати, тоді успішні спроби дадуть таку кількість наукових матеріалів, на опис яких у вигляді статей не вистачатиме часу. Якщо багато працювати, виникне нова проблема – доведеться вибирати найцікавіші результати, щоб написати статті, та відкласти менш цікаві, щоб звільнити час для нових пошуків.

– Кожна перемога – це ще й успіх вчителів, які привели людину в науку та допомогли становленню. Хто  ваші вчителі?

– Мій вчитель – академік Віталій Валентинович Павліщук. Знаю його зі шкільного віку (звісно, тоді він ще не був академіком), він допомагав готуватися до олімпіад з хімії, потім був керівником кандидатської дисертації й консультантом докторської.  Багато з того, що знаю та вмію, я здобув завдяки йому.  Хоча це не означає, що завжди з ним погоджувався.

Також вдячний науковій школі Інституту фізичної хімії імені Л.В.Писаржевського НАН України, в якому дуже уважно ставляться до обґрунтованості висновків, коректності та логічності формулювань.  Вдячний викладачам хімічного факультету КНУ імені Тараса Шевченка, а також нашим партнерам з компанії «Єнамін», які дали можливість не лише впровадити розробки, а й отримати важливий досвід роботи, орієнтованої на практичний результат.

– Не можу не запитати – якими стали для вас перші місяці війни?

– З 25 лютого і до середини травня я цілодобово перебував у нашому інституті. Разом з колегами стежили за територією, перевіряли документи людей, які спускалися в укриття.

На початку березня вибухова хвиля вибила близько шістдесяти вікон в будівлях установи. Звісно, не можна було допустити, щоб замерзли труби опалення чи зіпсувалися прилади. Ми з колегами шукали фанеру, оперативно закривали та склили ці вікна.

Також налагодили контакт з місцевою теробороною і були готові до будь-якого розвитку подій. Ми й зараз до цього готові.

– Які, на ваш погляд, аргументи йти в науку сьогодні? Що б ви сказали молоді?

–  Це цікаво і перспективно. Мільйонером у цій професії навряд чи станеш, але, якщо добре працювати, то гідне життя забезпечиш. А найголовніше – ти все життя зможеш займатися цікавою (надзвичайно цікавою!) і важливою справою.

Інтерв’юер: Світлана ГАЛАТА